澳门太阳集团官网|山本梓|中国科学家提出“药物设计第一性原理”推进新药研发底层逻
2026-07-01 13:03:46 suncitygroup太阳新城制药
对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说★◈ღ◈，什么样的工作值得这个结论？
过去十年间★◈ღ◈，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队★◈ღ◈，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）★◈ღ◈、原发性胆汁性胆管炎（PBC）★◈ღ◈、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗★◈ღ◈，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径★◈ღ◈。他们创新提出“药物设计第一性原理”★◈ღ◈，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）★◈ღ◈。目前澳门太阳集团官网★◈ღ◈，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定山本梓★◈ღ◈，II期临床研究已完成★◈ღ◈，III期临床正在推进中★◈ღ◈。
6月10日★◈ღ◈，这项研究成果发表于《自然》山本梓★◈ღ◈，审稿人评价★◈ღ◈：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式★◈ღ◈，即通过工程化设计给药时机★◈ღ◈，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配★◈ღ◈。”
在生物医药领域★◈ღ◈，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年★◈ღ◈、投入达十亿美元★◈ღ◈，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%★◈ღ◈。
胆汁酸是人体内的“清洁剂”★◈ღ◈，负责消化脂类营养★◈ღ◈，也是一类代谢信号分子★◈ღ◈。它由肝脏合成★◈ღ◈，储存在胆囊中★◈ღ◈，进餐后进入肠道★◈ღ◈，帮助脂肪★◈ღ◈、胆固醇和脂溶性维生素吸收★◈ღ◈。胆汁酸过多时又会损伤肝脏★◈ღ◈，因此人体需要一套精密的调节系统★◈ღ◈。
FXR正是一类重要的胆汁酸受体★◈ღ◈。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”★◈ღ◈，能够感知胆汁酸水平变化★◈ღ◈，进而调控胆汁酸的合成★◈ღ◈、转运和清除★◈ღ◈。因此★◈ღ◈，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点★◈ღ◈。
然而澳门太阳集团官网★◈ღ◈，过去二十多年间★◈ღ◈，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床★◈ღ◈，不少项目进入临床二期★◈ღ◈、三期★◈ღ◈，却始终未能真正走通★◈ღ◈。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗★◈ღ◈，其疗效和安全性也存在争议★◈ღ◈，后在欧洲退市★◈ღ◈。
为什么一个看似明确的靶点★◈ღ◈，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验★◈ღ◈，徐华强作出判断★◈ღ◈，“问题可能出在源头”★◈ღ◈。
长期以来★◈ღ◈，制药界追求“长半衰期”★◈ღ◈。业内普遍认为★◈ღ◈，半衰期长和成药性好相对应★◈ღ◈，且药物在体内停留时间长★◈ღ◈，可以减少服药次数★◈ღ◈，对患者来说更为便利★◈ღ◈。
但徐华强认为★◈ღ◈，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点★◈ღ◈，人体许多生理过程本质上是节律性★◈ღ◈、脉冲式的★◈ღ◈。
胆汁酸就是典型例子★◈ღ◈。进餐后澳门太阳集团官网★◈ღ◈，胆汁酸水平短暂升高★◈ღ◈，空腹时又迅速回落★◈ღ◈。在此过程中★◈ღ◈，FXR 这个“总开关”随之一开一合★◈ღ◈，维持胆汁酸的合理浓度★◈ღ◈。
“正如久居兰室而不闻其香★◈ღ◈，如果药物长期停留在体内★◈ღ◈，就相当于把‘开关’一直按住不放★◈ღ◈。短期看影响可能不大★◈ღ◈，长期看★◈ღ◈，可能会导致受体逐渐失灵★◈ღ◈，甚至加重病情★◈ღ◈。”徐华强告诉《中国科学报》★◈ღ◈。
作为我国创新药物研究的“国家队”★◈ღ◈，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”★◈ღ◈。在这里★◈ღ◈，不仅积累了大量重要化合物及结构★◈ღ◈，还有围绕药物靶点★◈ღ◈、分子结构★◈ღ◈、药效评价和成药规律的系统认识★◈ღ◈，以及完整的新药研发学科体系★◈ღ◈。
时间回溯至2016年★◈ღ◈，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发★◈ღ◈。研究过程中澳门太阳集团官网★◈ღ◈，双方发现多款候选药物分子药效优异★◈ღ◈、安全性良好★◈ღ◈，但体内半衰期仅为半小时★◈ღ◈，这一现象也成为团队后续重点研究的方向★◈ღ◈。
他们通过对已有结构母核进行优化★◈ღ◈，并引入新的基团★◈ღ◈，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor★◈ღ◈。晶体结构解析显示★◈ღ◈，Linafexor像一把精细打磨的钥匙★◈ღ◈，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中★◈ღ◈，并通过氢键和疏水作用稳定结合★◈ღ◈，把受体锁定在开启状态★◈ღ◈。
更重要的是★◈ღ◈，Linafexor还具有及时“抽身”的能力★◈ღ◈。进入体内后★◈ღ◈，它能短暂★◈ღ◈、强效激活FXR★◈ღ◈，随后迅速被代谢清除★◈ღ◈，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活★◈ღ◈，避免了因为“长期疲劳”而失灵★◈ღ◈。这一结论在小鼠★◈ღ◈、大鼠★◈ღ◈、犬★◈ღ◈、猴等多个物种中均得到了验证★◈ღ◈。
但在成果转化过程中澳门太阳集团官网★◈ღ◈，“半衰期短”这一点★◈ღ◈，却直接“劝退”了很多药企山本梓★◈ღ◈。徐华强考虑再三★◈ღ◈，决定自主创业★◈ღ◈。
这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系★◈ღ◈。“没有完整走过从实验室到临床I期★◈ღ◈、II期甚至III期★◈ღ◈，就不会真正理解新药研究的艰苦★◈ღ◈。”徐华强感叹★◈ღ◈。
对此★◈ღ◈，李佳深表赞同★◈ღ◈，他说★◈ღ◈：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么★◈ღ◈，因为每向前推进一步★◈ღ◈，都离不开科研人员经验★◈ღ◈、技术和平台支持等★◈ღ◈。”
在MASH★◈ღ◈、肝纤维化★◈ღ◈、PBC★◈ღ◈、PSC 等多种动物疾病模型中★◈ღ◈，Linafexor 均显著改善了肝损伤★◈ღ◈、炎症与纤维化指标★◈ღ◈。值得一提的是★◈ღ◈，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时★◈ღ◈，动物出现了严重的全身毒性★◈ღ◈。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水★◈ღ◈。浇了适量的水后把水龙头关上★◈ღ◈，作物恢复生长★◈ღ◈，但如果水龙头一直不关★◈ღ◈，菜地就会被淹坏★◈ღ◈。
在美国完成的I期临床试验中★◈ღ◈，Linafexor的人体数据与设计预期一致★◈ღ◈。口服后★◈ღ◈，药物被迅速吸收★◈ღ◈、清除★◈ღ◈，半衰期不到1 小时★◈ღ◈。同时★◈ღ◈，血药浓度随剂量成比例增加★◈ღ◈，且几乎不受进食影响★◈ღ◈。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题★◈ღ◈，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件
此外★◈ღ◈，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果山本梓★◈ღ◈。初步数据显示★◈ღ◈，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效★◈ღ◈，并具有突出的安全性表现★◈ღ◈。
“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表★◈ღ◈。”徐华强透露★◈ღ◈，目前III期临床研究也正在开展中★◈ღ◈。
徐华强和李佳认为★◈ღ◈，这项工作更大的贡献★◈ღ◈，是提出了一种新的药物设计理念★◈ღ◈，他们将其概括为“药物设计第一性原理”★◈ღ◈：健康是一种动态的生理稳态★◈ღ◈，疾病是这种稳态被打破澳门太阳集团官网★◈ღ◈，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破★◈ღ◈。
换言之★◈ღ◈，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路★◈ღ◈，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案★◈ღ◈，都能归于此框架下★◈ღ◈，关键在于疾病本身的特点★◈ღ◈。
比如★◈ღ◈，对于抗感染★◈ღ◈、抗病毒药物★◈ღ◈，治疗目标往往是尽可能压制病原体★◈ღ◈，肿瘤治疗也可能需要持续★◈ღ◈、强力地抑制癌基因信号★◈ღ◈。此时★◈ღ◈，使用“长半衰期”的思路是合理的★◈ღ◈。而在代谢★◈ღ◈、免疫★◈ღ◈、神经等许多调节性系统中★◈ღ◈，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康★◈ღ◈，药物如果追求更久★◈ღ◈，则可能偏离治疗目标★◈ღ◈。
如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调★◈ღ◈，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿★◈ღ◈，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段★◈ღ◈。
徐华强认为★◈ღ◈，这和生命科学的发展阶段直接相关★◈ღ◈。人类虽然已经完成基因组测序★◈ღ◈，知道人体约有2万多个编码基因★◈ღ◈，但这些基因和蛋白如何相互作用★◈ღ◈、如何在不同空间和时间尺度上被调控★◈ღ◈，仍有大量未知★◈ღ◈。
“目前生物医药仍处于石器时代★◈ღ◈。”徐华强指出★◈ღ◈，与高度可预测的工程系统相比★◈ღ◈，医药研发仍面对着大量“黑箱”★◈ღ◈，资深从业者的经验固然能发挥一定作用★◈ღ◈，但仍离不开大量的摸索和试错★◈ღ◈。
“我认为生物医药领域充满无限潜力★◈ღ◈。”但在李佳看来★◈ღ◈，正因为未知足够多★◈ღ◈，生物医药也蕴含着更多机会★◈ღ◈。以罕见病为例★◈ღ◈，目前全球已发现的七千余种罕见病中★◈ღ◈，90%以上仍无药可治★◈ღ◈。且一种疾病往往存在多个药物靶点★◈ღ◈、适配多种治疗路径★◈ღ◈。
当前★◈ღ◈，中国创新药发展也进入新阶段★◈ღ◈。国家药监局公开信息显示★◈ღ◈，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元★◈ღ◈，授权交易数量超过150笔★◈ღ◈；我国在研新药管线%★◈ღ◈，位列全球第二★◈ღ◈。
“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了★◈ღ◈，中国创新药正在更深地进入全球产业链★◈ღ◈。”李佳补充★◈ღ◈，“在切实解决民众用药需求★◈ღ◈、推动国内生物医药产业高质量发展的同时★◈ღ◈，为全球病患贡献更多中国方案★◈ღ◈，是科研攻关的重要方向★◈ღ◈。而实现这一切的根基是基础研究★◈ღ◈，只有从底层原理上取得突破山本梓★◈ღ◈，产出线’的原始创新成果★◈ღ◈，才能破解当前难以解决的问题★◈ღ◈。”
李佳进一步指出★◈ღ◈，新药研发的原始创新★◈ღ◈，主要涵盖原创理论★◈ღ◈、原创技术与原创新药三大维度★◈ღ◈。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论★◈ღ◈，为全世界医药行业从业者提供参考★◈ღ◈。”
“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例★◈ღ◈，也希望见证未来全球有更多成果相继问世★◈ღ◈。”徐华强表示★◈ღ◈。
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